Madame Françoise Praz, Présidente du Conseil Scientifique du Gefluc Paris-Île-de-France, nous livre la synthèse des attributions que notre association a alloué en soutien à la recherche contre le cancer pour l’année 2017.

ATTRIBUTION DES SUBVENTIONS GEFLUC ILE-DE-FRANCE 2017

 

Cette année, le GEFLUC a reçu 82 demandes de financement, soit une augmentation de près de 30% par rapport à l’année précédente, ce qui illustre la notoriété croissante du GEFLUC auprès des laboratoires de recherche d’Ile-de-France, et l’impérieuse nécessité des laboratoires de trouver des sources de financement non institutionnelles pour financer leurs recherches dont le coût ne cesse de progresser de façon significative.

Cette année, le montant total des demandes de financements était de 2 115 340 € TTC, en très légère diminution par rapport à 2016 (2 385 714€ TTC). Deux types de financements étaient proposés : 20 k€ ou 50 k€ ; les financements de 50 k€ étant réservés au financement (ou co-financement) d’équipements, à l’installation d’une nouvelle équipe ou à la mise en place d’un nouveau programme. Soixante-cinq des 82 demandes étaient de 20 k€ (dont 5 demandes de renouvellement), auxquelles s’ajoutaient 15 demandes de 50 k€ et 2 demandes pour des sommes variables (dossiers non conformes). La montant dédié à la recherche était cette année de 350 k€.

Le Conseil Scientifique, composé de onze membres, médecins et chercheurs, s’est réuni le 5 octobre 2017. Chaque dossier avait été préalablement évalué par deux rapporteurs, en fonction des critères établis par le Conseil Scientifique : la qualité scientifique (clarté et bases rationnelles des hypothèses, originalité…) et la faisabilité du projet en tenant compte des personnels dédiés, des compétences de l’équipe, et des budgets. Les dossiers ont été classés en 4 catégories : A+ pour les dossiers incontournables, A pour les dossiers excellents, B pour les bons dossiers et C pour les dossiers ne justifiant pas de financement (quel qu’en soit la raison). Les rares cas de discordance ont été discutés collégialement lors de la réunion du Conseil Scientifique. A qualité scientifique égale, les équipes et les projets en émergence, ainsi que les projets particulièrement innovants, à l’interface entre plusieurs disciplines (biologie et physique, chimie ou mathématiques), ou proposés par de jeunes collègues, ont été considérés comme prioritaires. Les membres du Conseil Scientifique tiennent à souligner la très grande qualité scientifique de la grande majorité des projets.

Cinq dossiers ont été déposés par des chercheurs ayant été financés en 2016 ; le Conseil Scientifique s’est prononcé en faveur du renouvellement de deux d’entre eux à hauteur de 20 k€. Le Conseil Scientifique a sélectionné huit nouveaux projets à 20 k€, auxquels s’ajoutent trois subventions de 50 k€. Les projets retenus couvrent les différents aspects de la recherche en cancérologie, de l’optimisation du diagnostic jusqu’au développement de traitements innovants.

 

Des projets visant à améliorer le diagnostic ou la prise en charge thérapeutique du cancer.

Un des projets sélectionnés concerne la leucémie prolymphocytaire à cellules B, une hémopathie très rare et souvent agressive, touchant les sujets âgés, et qu’il est parfois difficile de distinguer d’autres hémopathies des cellules B. Le financement du GEFLUC permettra à cette équipe de renommée internationale de faire appel à différentes approches à haut débit pour caractériser les altérations moléculaires, génétiques, épigénétiques et transcriptomiques, d’une série importante de cas, afin de définir une (ou plusieurs) signature(s) moléculaire(s), permettant non seulement de réaliser un diagnostic fiable, mais également d’identifier les traitements les plus adaptés en fonction du profil tumoral.

Parmi les projets visant à améliorer la prise en charge thérapeutique des tumeurs solides, l’un d’eux était porté par un jeune chercheur physicien, spécialiste en acoustique, développant des méthodes innovantes permettant d’imager en 3D et à haute résolution l’accumulation de nanovecteurs (capsules de transport de taille ~ 10-100 nanomètres) dans les tumeurs, afin de sélectionner les patients susceptibles de répondre au traitement. En effet, les résultats obtenus en recherche préclinique montrent que les nanovecteurs sont prometteurs pour le traitement des cancers, car leur association à des médicaments anticancéreux améliore significativement l’efficacité thérapeutique. L’aide financière du GEFLUC permettra à cette équipe d’investir dans un échographe programmable capable d’acquérir, en parallèle sur un réseau de détecteurs ultrasonores, les signaux photoacoustiques au cours d’un balayage tomographique.

En cancérologie, des progrès majeurs sont apparus dans la prise en charge des patients, notamment grâce au développement des immunothérapies et de la médecine personnalisée, améliorant la qualité et l’espérance de vie de nombreux patients. Ces avancées ont été possibles grâce au développement de biomarqueurs prédictifs de réponse aux traitements. Dans le cas de l’immunothérapie des cancers, ces biomarqueurs sont liés au microenvironnement tumoral ; leur analyse nécessite de nouveaux outils méthodologiques, capables de réaliser des marquages fluorescents de plusieurs cellules, pour mieux caractériser les cellules tumorales et leurs interactions avec l’environnement, le remodelage du stroma et la néoangiogénèse tumorale. Le soutien financier du GEFLUC permettra d’équiper le scanner cellulaire dont dispose le laboratoire d’un automate d’immunomarquage dédié au développement de méthodes d’Immunohistochimie multi-marquages (jusqu’à 7 marqueurs par lame) et d’hybridation in situ concomitantes. Cette nouvelle méthode multiparamétrique devrait apporter des informations pouvant aboutir à l’identification rapide de nouveaux biomarqueurs ou de nouvelles cibles thérapeutiques. L’équipe a en particulier prévu d’analyser le microenvironnement d’une série de cancers ORL en fonction de la présence ou non d’une infection par un papillomavirus.

Les tumeurs de la granulosa représentent 5 à 10 % des tumeurs ovariennes. Les patientes sont difficiles à soigner en raison du risque élevé de récidive et de l’efficacité limitée des traitements actuels (chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie). Ces tumeurs produisant de l’œstradiol, une hormonothérapie avec des inhibiteurs d’aromatase qui empêche sa production est parfois envisagée lors des rechutes, sans qu’il y ait de consensus sur le sujet en raison du manque d’études démontrant les bénéfices de ce traitement. Le projet de recherche vise à mieux comprendre l’action double de l’œstradiol, qui semble capable à la fois d’inhiber l’essaimage de cellules métastatiques, mais également de stimuler la croissance des métastases. L’œstradiol étant capable de se fixer sur différents récepteurs, il est important de disséquer les différents mécanismes afin de comprendre comment bloquer ses effets délétères, en ciblant le(s) récepteur(s) impliqué(s), tout en favorisant les effets bénéfiques. Ce projet devrait contribuer à identifier la meilleure stratégie de prise en charge thérapeutique des patientes atteintes de tumeurs de l’ovaire en fonction du stade précoce ou tardif de la maladie.

Un des projets sélectionnés vise à concevoir des inhibiteurs sélectifs d’enzyme capables de méthyler l’ADN, un processus biologique qui permet de réguler l’expression de certains gènes. Des analogues nucléosidiques sont utilisés avec succès pour le traitement de la leucémie aiguë myéloïde et de certains syndromes myélodysplasiques, mais ils ont des effets indésirables importants dus à leur incorporation dans l’ADN et à leur manque de sélectivité. L’équipe propose de concevoir, synthétiser et évaluer biologiquement des inhibiteurs spécifiques capables d’empêcher le passage de la forme inactive de l’enzyme à la forme active. Ainsi, deux types de composés seront testés : des composés possédant un substituant volumineux qui bloqueront la rotation de la cystéine catalytique par encombrement stérique et des composés capables de piéger la cystéine essentielle à l’activation de l’enzyme. La subvention du GEFLUC leur permettra de démarrer ce projet avec la synthèse de composés de première génération, puis d’évaluer leur potentiel inhibiteur, ainsi que leur sélectivité ; les premiers essais cellulaires seront mis en œuvre si un lead est identifié.

Des projets visant à améliorer la prise en charge thérapeutique des complications liées aux traitements ou à la maladie.

Les patientes atteintes de cancer du sein présentent fréquemment une anémie, qui est potentiellement aggravée par les traitements par chimiothérapie. Cette anémie est traitée par administration d’érythropoïétine, alors que différentes études cliniques ont montré que l’érythropoïétine pouvait favoriser la survenue de rechute et la progression rapide de la croissance tumorale, aggravant ainsi le pronostic des patientes. L’objectif du projet de recherche est de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de ces effets secondaires délétères de l’érythropoïétine.

Dans le cadre des nouvelles thérapies, un projet propose d’évaluer l’intérêt d’une biothérapie dans le traitement des lésions osseuses du myélome multiple, une pathologie maligne fréquente et grave de la moelle osseuse, généralement incurable. En effet, la majorité des patients atteints de myélome multiple souffre de destruction osseuse très douloureuse, associée à un risque accru de fractures. L’ostéolyse majeure observée chez ces patients demeure irrésolue et constitue un élément de morbidité important. Le projet vise à évaluer le potentiel de cellules stromales mésenchymateuses du tissu adipeux des patients atteints de myélome multiple dans la réparation osseuse par thérapie cellulaire autologue ; ces cellules étant les précurseurs des ostéoblastes, elles pourraient participer à la reconstruction osseuse.

Un des projets s’intéresse aux conséquences des traitements des cancers par radiothérapie, en particulier sur la survenue de leucémies dites secondaires. En effet, près de 10% des patients traités par radiothérapies pour des cancers curables développent une leucémie, mais bien que ce problème soit connu de longue date, les mécanismes conduisant à ces leucémies secondaires ne sont pas connus. Les radiations provoquent aussi des défauts épigénétiques. Les radiothérapies pourraient provoquer des défauts épigénétiques dans les cellules souches hématopoïétiques, qui pourraient être à l’origine de l’expression incontrôlée des rétrotransposons, de l’accumulation des cassures de l’ADN et du biais myéloïde qui consiste en un excès en cellules myéloïdes et un défaut en cellules lymphoïdes. L’objectif de ce projet est de proposer des traitements contre les leucémies induites par radiothérapies/chimiothérapies, en utilisant notamment des drogues capables de contrecarrer la réinsertion des rétrotransposons.

Découverte de nouvelles voies de cancérogenèse et de nouvelles cibles potentielles.

Parmi les trois projets concernant les cancers du sein sélectionnés pour recevoir un soutien financier du GEFLUC, l’un d’eux, déjà financé l’an dernier, s’intéresse aux mécanismes d’action de WWOX, un gène suppresseur de tumeur impliqué dans le cancer du sein ; de façon intéressante, l’équipe a montré que l’activité anti-tumorale de WWOX est contrecarrée par VOPP1, un nouvel oncogène dont la surexpression est un facteur de mauvais pronostic, qui favorise le développement du cancer du sein en s’associant à WWOX et en inhibant sa faculté de tuer les cellules cancéreuses.

Un autre projet s’intéresse plus particulièrement aux cancers du sein appelés « triple-négatifs » qui représentent des tumeurs très agressives et pour lesquelles il n’existe pas de thérapies ciblées. L’équipe a identifié une protéine ATIP3 qui est très faiblement exprimée dans ces tumeurs, conférant aux cellules tumorales une capacité accrue à proliférer et à former des métastases ; l’équipe a entrepris de cribler une banque de composés afin d’identifier ceux qui seraient capables d’agir spécifiquement sur les cellules dépourvues d’ATIP3, et d’en décrypter les mécanismes d’action.

Deux projets concernent le mélanome, une tumeur maligne résultant de la transformation des mélanocytes, cellules responsables de la pigmentation de la peau, dont l’incidence augmente rapidement avec environ 8000 nouveaux cas par an en France. Ces projets s’intéressent à deux voies de signalisation cellulaire, NODAL et RAF, fréquemment dérégulées dans ces tumeurs, et visent à mieux comprendre les mécanismes mis en jeu lors de la progression tumorale et contribuer à l’élaboration de nouvelles approches thérapeutiques. L’une des équipes s’intéressent particulièrement aux exosomes, qui sont de petites vésicules membranaires contenant des ARNm, des petits ARN et des protéines ; ainsi, l’objectif est de caractériser le contenu des « mélanosomes » relargués dans la circulation par les cellules de mélanome, et de déterminer leur impact sur les tissus environnants, en particulier sur la croissance et la propagation de la tumeur.

Des projets visant à mieux comprendre les relations entre les cellules cancéreuses et leur environnement.

Les cellules souches hématopoïétiques sont de rares cellules localisées dans la moelle osseuse chez l’adulte, responsables du renouvellement continu des cellules sanguines tout au long de la vie ; leur dérèglement peut être à l’origine de processus cancéreux et donner naissance à des leucémies. Ces cellules, qu’elles soient normales ou leucémiques, sont étroitement associées à des cellules stromales qui régulent leur activité. Le projet vise à caractériser les mécanismes impliqués dans le dialogue entre les cellules souches hématopoïétiques et les cellules stromales car ils sont très peu connus à l’heure actuelle ; l’objectif ultime de cette approche est d’identifier des molécules essentielles de ce dialogue, qui pourraient servir de marqueurs et/ou de nouvelles cibles thérapeutiques, impliquées dans les processus d’initiation et de progression des leucémies chez l’homme.

En conclusion, comme les années précédentes, les membres du Conseil Scientifique tiennent à remercier chaleureusement les donateurs pour leur générosité qui a permis de financer un nombre important de projets très prometteurs, dont les retombées sont essentielles pour la prise en charge thérapeutique des patients. L’aide du GEFLUC représente pour ces laboratoires une aide essentielle pour la réalisation de leurs projets de recherche.

Françoise PRAZ

Présidente du Conseil Scientifique

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